Ritmos biológicos (2): los relojes, la epigenética y… ¿el vino?

Este artículo es complementario y divergente a: Ritmos biológicos (1): relojes por todas partes (y cronoterapias), publicado en papel en Tercer Milenio, suplemento de El Heraldo de Aragón.

También publicado en el blog De cero a ciencia y en Dixit_ciencia

Tú te escondes detrás de un violoncello a desnudar y vestir el tiempo como si fuese una muñeca antigua. 

La música que gotea debajo de un paraguas. 

Fernando Menéndez. ‘Historias Somalíes’.

Por todas partes relojes

Estás en un concierto. El batería marca imperturbable el compás y tú sigues el ritmo dando golpes al suelo con el pie. Lo haces inconscientemente, aunque en algún momento te percatas de lo que haces y te sorprendes ligeramente. Lo que no piensas en ese momento es que dentro de ti millones de relojes están marcando otro compás, que en general dura unas veinticuatro horas y que altera los compases periódicamente para que sepas cuándo debes dormir, la temperatura que debes marcar, cuándo tienes que comer.

Los ritmos

La naturaleza, nosotros incluidos, genera ritmos por doquier. En nuestro caso, un conjunto de ellos son los que reciben el nombre de ritmos circadianos (del latín: alrededor del día), que oscilan con una periodicidad de unas 24 horas (pero que no son nuestros en exclusiva: los presentan el resto de animales, las plantas e incluso las algas y las bacterias). Esos ritmos son los que hacen que, cuando la noche se acerca, comiencen a aumentar los niveles demelatonina, una hormona que nos relaja y disminuye las funciones vitales, que nos prepara para el sueño (es, de hecho, esa hormona que ya se comercializa para minimizar el jet-lag, aunque su eficacia real todavía no haya sido precisada. Y es, además, una hormona liberada por la glándula pineal, una pequeña estructura alojada en el mismo centro del cerebro y en la que Descartes, por criterios ante todo estéticos, situó nada menos que el lugar donde se alojaba el alma humana). Son también esos ritmos los que, un par de horas antes de que despertemos producen un gran pico de cortisol, la llamada hormona del estrés, que nos prepara para el día subiendo la tensión arterial, liberando azúcar a la sangre y aumentando nuestro nivel de alerta ante el día que se avecina. Y es, también, la responsable de que nos apetezcan tostadas para desayunar y uno de los factores que contribuye a que un alto porcentaje de infartos se produzcan en las primeras horas del día…

Sucesión diaria en los picos de melatonina (sueño) y cortisol (despertar)

Los relojes

Los ritmos circadianos influyen en todas nuestras actividades diarias

Decíamos que el periodo de estos ritmos es de unas 24 horas, pero eso no es del todo cierto. En realidad se aproxima a 25, por lo que debe ser ajustado para que no se produzcan retardos de fase (y que no nos entre el sueño una hora más tarde cada día). Para ello son necesarios los llamados zeitgebers (del alemán, sincronizadores o dadores de tiempo). El más importante es la luz, el regulador del reloj principal. El gran reloj, como podríamos llamarlo, se encuentra alojado en el hipotálamo, una estructura cerebral responsable del control de multitud de funciones corporales. El hipotálamo se encuentra conectado directamente con la retina, de forma que las señales de luz que le llegan desde ella hacen que sea capaz de adaptarse al entorno y ajustarse a las 24 horas. Pero, como decíamos, y aunque suene increíble, disponemos en realidad de millones de relojes en nuestro interior, prácticamente en cada órgano y cada célula, que se ajustan al reloj principal pero que en cierto modo pueden funcionar también de forma independiente de él. Y en este caso no reciben información de la luz, sino por ejemplo de la temperatura o de los alimentos. Así, se ha visto que los relojes que tenemos en el hígado se regulan también por el ciclo de comidas que hagamos. Lo cual se relaciona con el hecho de que trastornos del ritmo circadiano – como los que acontecen en los trabajadores por turnos – no sólo puedan causar problemas de insomnio o depresión, sino también multitud de problemas metabólicos como el desarrollo de diabetes. O incluso con que el ayuno se plantee como un método para combatir el jet-lag. Pero, ¿cómo son y en qué consisten exactamente estos pequeños relojes?

En el fondo los relojes son castillos de Lego que juegan con el ADN. La vida se basa en la genética porque contiene la información necesaria para fabricar proteínas, pero para ello el proceso tiene que estar regulado. No sólo es que algunos órganos produzcan unas proteínas y otros otras, es que dentro de cada uno de ellos habrá momentos en que una proteína se fabrique y otros en que no, y esta variación también puede ocurrir a lo largo del día, cíclicamente. Por ejemplo, uno de estos pequeños relojes es el llamado CLOCK (Circadian Locomotor Output Cycles Kaput) – los acrónimos, siempre tan ajustados -. CLOCK es una familia de proteínas que lo que hacen es dirigir y coordinar la producción de otras muchas. Para ello, y para mantener un ritmo circadiano, lo que hacen es ´trabajar y descansar´ de forma cíclica a lo largo de cada día. Y quien le dicta cuándo debe hacerlo es otra familia de proteínas llamadas PER (de Period, en inglés). Para conseguirlo lo que hacen es sintetizarse y degradarse cíclicamente a lo largo del día. Como un castillo de ladrillos de Lego que se va formando y que al poco debe ser destruido para poder seguir jugando el día después. Como un reloj de arena al que se le da la vuelta una vez cada doce horas. Algo así. De hecho, hace muy poco se ha descubierto que PER es la principal responsable de que nos levantemos por la mañana, incluso en ausencia de despertador. Cuando el castillo se destruye, es cuando nos despertamos. Pero entonces, y según el título, ¿qué tiene que ver esto con la epigenética?

La epigenética

Podríamos pensar que la genética es como un libro, con multitud de palabras en su interior. Si así fuera, la epigenética tendría que ver con el hecho de leer ese libro, con decidir si lo abrimos o lo dejamos en la estantería. La definición preferida de epigenética es ésta: el conjunto de cambios heredables en la expresión génica que no van acompañados de cambios en la secuencia de ADN. O lo que es lo mismo, aquellos cambios que pueden pasar a las células hijas pero que no tienen que ver con mutaciones, con cambios en las letras, sino con variaciones en la expresión de los genes, con las veces que sacamos el libro de la estantería. Estos cambios afectan, fundamentalmente, a la forma en que se empaqueta el ADN, de forma que en determinado momento, éste pueda abrirse o cerrarse, permitiendo así la expresión de sus genes (la lectura de su información) o cerrándose (impidiéndola). Son cambios que pueden tener que ver en gran medida con el ambiente, y que parecen estar detrás del hecho, por ejemplo, de que abuelos que llevaron dietas muy ricas en grasas tiendan a tener nietos diabéticos. O que tras periodos de hambruna, como sucedió en ciertas zonas tras la guerra mundial, los descendientes tiendan a ser más bajos que sus ancestros. Y eso entre otras muchísimas cosas, sobre todo confinadas a una misma persona. Variaciones epigenéticas parecen estar detrás de la consolidación de la memoria o, en otro sentido, de alteraciones que puedan llevar a un cáncer. Es decir, la epigenética está sobre el ADN, pero, a la vez, se encuentra en el mismo centro de la vida. Y así, si la vida sigue unos ritmos, sería incluso estéticamente probable (o cuando menos deseable) que la epigenética lo hiciera también. Y parece que lo hace.

La epigenética regula la expresión de los genes en proteínas

Se ha visto que hasta el 15% de todos los genes siguen un ritmo circadiano. Pero es que, además, recientemente se ha visto que el propio regulador CLOCK (los acrónimos, ¿recuerdan?) es en sí un regulador epigenético. CLOCK tiene la propiedad de unirse al ADN y de acetilar histonas, es decir, añadir un grupo químico a las proteínas que se encargan de empaquetar el ADN, de guardar el libro en la estantería. Al añadir este grupo, las proteínas se relajan y permiten que el ADN pueda ser leído. Por tanto, si CLOCK sigue un ritmo circadiano (el castillo de Lego), la propia regulación epigenética que de él depende lo sigue también. Y no es el único. No crean que nos hemos olvidado del vino.

 

¿Y el vino?

Es posible que conozcan la llamada “paradoja francesa”. Durante mucho tiempo los científicos no se explicaban por qué los franceses, que suelen llevar una dieta especialmente rica en grasas, presentaban sin embargo tan pocas enfermedades cardiovasculares. La solución parece estar en que suelen comer con una copa de vino tinto, y éste contribuye a protegerles de posibles infartos, entre otros beneficios. El vino, con moderación, ofrece numerosas ventajas. Reduce el llamado colesterol malo y aumenta el bueno, contiene gran número de antioxidantes y es fuente de un compuesto llamado resveratrol, con el que vamos a tratar de cerrar el círculo anunciado en el título.

Hasta hace poco se pensaba que el resveratrol activaba a las sirtuinas, unas proteínas de lo más espectaculares. Las sirtuinas producen un montón de efectos sobre el metabolismo, todos ellos en general muy favorables. Parecen ser incluso las responsables de que la restricción calórica, o el simple hecho de comer menos, vaya, alargue la vida de numerosos animales. Pero lo curioso en este caso es que, al igual que CLOCK, las sirtuinas son además reguladores epigenéticos que actúan sobre el libro del ADN. Es decir, que el vino ya tendría bastante que ver con el círculo trazado.  Pero hay una cosa más, y es que resulta que: ¡su actividad está sometida a ritmos circadianos, y ellas mismas actúan sobre los castillos de Lego! 

Pausa.

Y es que, como ven, con esto ya estaría, ya tendríamos un círculo conteniendo los conciertos, los ritmos de la naturaleza, los nuestros propios, el metabolismo, la epigenética y el vino que también actúa sobre la epigenética y ésta sobre los propios ritmos y vuelta a empezar. Pero no. Las conclusiones no siempre respetan la estética. A pesar de que pastillas de resveratrol concentrado ya se venden en las farmacias, los estudios no han demostrado hasta la fecha que sea realmente capaz de activar las sirtuinas ni que se trate de la molécula clave que explique los efectos beneficiosos del vino. Y aún más, hace sólo unos días, la revista Nature publicaba un artículo en el que se cuestionaba toda la tesis de que las sirtuinas se activaran con la restricción calórica, o el que su propia activación alargara la vida. Y así, a pesar de tantos relojes, todos ellos tan perfectamente sincronizados, el círculo no se ha cerrado.

La ciencia, siempre tan exigente, (a veces) tan fría ante la estética.

O lo que es lo mismo:

No sólo es la música que gotea debajo de un paraguas, sino que

hay que elegir bien los números para que los relojes sean esféricos.